Kilencévesen, 1946-ban kezdődött pályafutása a Hamburger SV csapatában. 1953-ban, mindössze 16 évesen játszotta első felnőtt meccsét. Egy évvel később a Német Labdarúgó-szövetség külön jóváhagyásával a HSV ligacsapatába került. 1954. augusztus 29-én lőtte első gólját az Északnémet-bajnokságban. Ugyanebben az évben, még tizennyolcadik születésnapja előtt meghívót kapott a nemzeti válogatottba is, amelynek 1961-től kapitánya volt. Négy világbajnokságon vett részt, összesen 21 világbajnoki meccsen lépett pályára és mind a négyen gólt is szerzett. A válogatottságtól 1970. szeptember 9-én vonult vissza. A Hamburger SV színeiben 239 bajnoki mérkőzésen 137 gólt lőtt. 1972-ben vonult vissza a tiszteletére a Világválogatott és a HSV által Hamburgban rendezett mérkőzése alkalmával.
Visszavonulása után Seeler az Adidas sportszergyártó cég arcaként szerepelt és tulajdonosa lett egy kisebb ruhákat gyártó vállalkozásnak. Megalapította az egykori német profi labdarúgókat tömörítő szervezetet, a nevét viselő Uwe Seeler Traditionselfet, amely évente 15 jótékonysági mérkőzést játszik. 1995 és 1998 között a Hamburger SV elnöke volt. Elnöki tevékenysége során nem tudta megakadályozni, hogy a csapat környékén különböző személyek kétes ügyleteket vigyenek véghez. 2003-ban jelentette meg önéletrajzi kötetét Danke Fußball (Köszönöm, labdarúgás!) címmel. Ugyanebben ez évben november 3-án Hamburg város díszpolgárává avatták.
