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Negli Stati Uniti d'America deve molta della sua popolarità al ruolo di Dick Solomon, il protagonista della sitcomUna famiglia del terzo tipo (1996-2001), trasmessa dalla NBC, e anche al ruolo di Arthur Mitchell/Trinity Killer nella serie televisiva Dexter. Le sue interpretazioni teatrali, cinematografiche e radiofoniche, lo hanno portato a vincere 6 Emmy Award, 3 Golden Globe e 2 Tony Award, oltre a ricevere 2 candidature ai Premi Oscar.
Alla carriera di attore ha affiancato anche quella di cantante, ricevendo 4 candidature ai Grammy Award.
Lithgow partecipa anche al film-documentario The Day After - Il giorno dopo (1983), interpretando il Dr.Huxley, ruolo che gli vale una candidatura per l'Emmy come Miglior attore non protagonista in una mini-serie TV. Altre due candidature per l'Emmy, come Miglior attore protagonista in una mini-serie TV, gli arrivano per Resting Place (1986) e My Brother's Keeper (1995). Nel 1986 riceve l'Emmy come Miglior attore non protagonista in una serie drammatica per la sua interpretazione nell'episodio La bambola nella serie Storie incredibili. Nel 1992 ha il ruolo di protagonista nel thriller psicologico Doppia personalità, diretto da Brian De Palma. Nel 1993 interpreta il cattivo Eric Qualen nel film Cliffhanger di Sylvester Stallone. Dal 1987 al 1991 è il protagonista della sitcomHarry e gli Henderson, in cui una tipica famiglia americana si ritrova a convivere con un bigfoot che lentamente (e non senza problemi) diventa un membro effettivo della famiglia.
Dal 1996 al 2001 interpreta Dick Solomon, probabilmente il personaggio che più gli ha dato notorietà, nella sitcom Una famiglia del terzo tipo. La serie dura 6 stagioni e per ognuna di esse Lithgow ottiene la candidatura per l'Emmy come "Miglior attore protagonista in una sitcom" vincendolo 3 volte (1996, 1997, 1999). Inizia la sua carriera musicale nel 1999, anno del lancio del suo primo disco per bambini Singin' in the Bathtub. Tre anni dopo pubblica il suo secondo album Farkle and Friends, disco prodotto per accompagnare il libro per bambini da lui scritto The Remarkable Farkle McBride. Alla registrazione partecipa Bebe Neuwirth con accompagnamento della Bill Elliott Swing Orchestra.
Nel 2001 dà la voce al personaggio di Lord Farquaad nel film di animazione Shrek. Nel 2002 John vince ancora il Tony per la sua interpretazione di J.J. Hunsecker, protagonista nell'adattamento teatrale del film drammatico Piombo rovente (1957), mentre nel 2005 riceve una nuova candidatura per lo stesso premio con il musical Dirty Rotten Scoundrels (che aveva avuto già una trasposizione cinematografica nella commedia Due figli di...). Dal 2005 John Lithgow fa parte dell'American Theatre Hall of Fame.
Nel 2006 è co-protagonista con Jeffrey Tambor nella sitcom della NBCTwenty Good Years e, nell'agosto, pubblica The Sunny Side of the Street, il suo terzo album per bambini, che contiene anche delle versioni rivisitate di alcuni brani classici presi dal Great American Songbook. È il presentatore di Paloozaville[2], un programma per bambini sulla TV via cavo, basato sui libri da lui scritti. Nel 2009 entra nel cast della quarta stagione di Dexter, nel ruolo del serial killer Trinity, per il quale vince il Golden Globe 2010 come Miglior attore non protagonista in una serie, miniserie o film tv.
Interprete del padre di Barney Stinson in How I Met Your Mother, pubblica vari libri per l'infanzia, tra cui The Remarkable Farkle McBride e Marsupial Sue, che sono stati nella bestseller list del New York Times. Altri libri da lui pubblicati sono Marsupial Sue Presents "The Runaway Pancake", Lithgow Party Paloozas!: 52 Unexpected Ways to Make a Birthday, Holiday, or any Day a Celebration for Kids, The Carnivale of Animals, A Lithgow Palooza: 101 Ways to Entertain and Inspire Your Kids, I'm a Manatee, Micawber, e Mahalia Mouse Goes to College. John Lithgow lavora anche alla radio, dando voce a Yoda per la trasposizione radiofonica di Guerre stellari in L'Impero colpisce ancora e Il ritorno dello Jedi.
Tra il 2016 e il 2019 prende parte alla serie televisiva The Crown, in cui interpreta la figura del Primo Ministro del Regno Unito Winston Churchill.
Vita privata
Si è sposato due volte: prima nel 1966 con Jean Taynton, da cui ha avuto un figlio, Ian (1972); dal 1981 è sposato con la docente Mary Yeager, da cui ha avuto due figli: Phoebe (1982) e Nathan (1983).
2005 – Candidatura al miglior attore protagonista in un musical per Dirty Rotten Scoundrels
2012 – Candidatura al miglior attore protagonista in un'opera teatrale per The Columnist
Doppiatori italiani
Nelle versioni in italiano dei suoi film, John Lithgow è stato doppiato da:
Dario Penne in Cliffhanger - L'ultima sfida[3], Il rapporto Pelican, Alla ricerca dello stregone, Don Chisciotte, Homegrown - I piantasoldi, Tu chiamami Peter, I Love Shopping, Una proposta per dire sì, Dexter, Questi sono i 40, Louie, Pet Sematary
Stefano De Sando in Una famiglia del terzo tipo, L'alba del pianeta delle scimmie, Candidato a sorpresa, Trial & Error, Perry Mason, Dexter: New Blood, The Old Man
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