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Ne doit pas être confondu avec Famille du facteur de nécrose tumorale.
Pour les articles homonymes, voir TNF.
| Facteur de nécrose tumorale α | ||
 Structure cristallisée d'un TNF α humain (PDB 1TNF[1]). | ||
| Caractéristiques générales | ||
|---|---|---|
| Nom approuvé | Facteur de nécrose tumorale | |
| Symbole | TNF | |
| Synonymes | TNF α, cachectine, TNFSF2 | |
| Homo sapiens | ||
| Locus | 6p21.33 | |
| Masse moléculaire | 25 644 Da[2] | |
| Nombre de résidus | 233 acides aminés[2] | |
| Entrez | 7124 | |
| HUGO | 11892 | |
| OMIM | 191160 | |
| UniProt | P01375 | |
| RefSeq (ARNm) | NM_000594.3 | |
| RefSeq (protéine) | NP_000585.2 | |
| Ensembl | ENSG00000232810 | |
| PDB | 1A8M, 1TNF, 2AZ5, 2E7A, 2TUN, 2ZJC, 2ZPX, 3ALQ, 3IT8, 3L9J, 3WD5, 4G3Y, 4TSV, 4TWT, 4Y6O, 5M2I, 5M2J, 5M2M, 5MU8, 5TSW, 5UUI, 5WUX, 5YOY | |
|
GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega | ||
| Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO. | ||
Les facteurs de nécrose tumorale, ou TNF (de l'anglais : tumor necrosis factors), forment une superfamille de protéines dite superfamille des TNF, dont le membre type est le TNF α, également appelé cachectine, voire cachexine. Ce sont des protéines transmembranaires présentant un domaine homologue dit TNF. Le terme « facteur de nécrose tumorale » sans autre précision fait généralement référence au seul TNF α, importante cytokine impliquée dans l'inflammation systémique et dans la réaction de phase aiguë, qui sera développé dans cet article ; d'autres membres de la famille des TNF portent également d'autres noms, comme le TNF β, qui n'est autre que la lymphotoxine α.
Le TNF α est produit essentiellement par des macrophages activés, mais il peut également être produit par de nombreux autres types de cellules, comme les lymphocytes T auxiliaires, les lymphocytes NK, les granulocytes neutrophiles, les granulocytes éosinophiles, les mastocytes et les neurones. Il a principalement un rôle régulateur des leucocytes. Son action dans l'organisme déclenche la fièvre, l'apoptose, la cachexie, l'inflammation, en vue de combattre la cancérogenèse et la réplication virale ainsi que de répondre au sepsis en activant les cellules productrices d'interleukine 1 et d'interleukine 6. Le dérèglement de la production du TNF α a été impliqué dans un ensemble de maladies humaines telles que la maladie d'Alzheimer[3], le cancer[4], la dépression[5], le psoriasis[6] et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin[7] (MICI). Bien que controversées, certaines études relatives à la dépression et aux MICI relient ces conditions à des niveaux élevés de TNF[8],[9].
En 1890, découverte du TNF-α par Dr William B. Coley qui lors de ses expériences a induit de la nécrose tumorale lorsqu'il a injecté la toxine qui porte aujourd'hui son nom. Bien que son expérience ait fonctionné afin de combattre les sarcomes qu'il souhaitait traiter, un état d'hyperinflammation systémique en résulta. Plus tard, cette molécule a été démontrée responsable de la lyse cellulaire lors d'expériences in vitro[10].
En 1985, Dr Beutleur Bruce, immunologiste de Chicago, a extrait les protéines TNF-α depuis le surnageant des macrophages traités par l'endotoxine (LPS) puis la purifia. Il l'appela la protéine "Cachectin" à cause de son habileté à induire la cachexie. Plus tard la molécule de TNF-α fut isolée depuis les patients traités par l'endotoxine. Cependant le facteur induit par les endotoxines a plus tard été controversé et n'est probablement pas la même chose que le TNF a[11].
Le nom de "facteur de nécrose" a été pour la première fois utilisé en 1962 pour la régression de l'activité tumorale (sarcome) induite dans le sérum de souris traitées avec le polysaccharide Serratia Marcescens. Cette activité fut démontrée ensuite par Carswell en 1975 comme le résultat du TNF[12].
Le TNFα a été isolé en 1975 par Carswell et al. sous forme d'un facteur soluble libéré par les cellules de l'hôte ayant provoqué la nécrose d'une tumeur transplantée, la « sarcome Meth A »[13]. Bien que le TNFα ne provoque pas la nécrose de certaines tumeurs, il peut stimuler la croissance d'autres. Dans ce sens, son nom est quelque peu abusif.
Le gène du TNF-α humain a été cloné en 1985[14]. Il se trouve sur le chromosome 6 en position 6p21.3, s'étend sur environ 3 kilobases et contient quatre exons. Le dernier exon présente des similitudes avec la lymphotoxine α, également appelée TNF β[15]. La région 3'-UTR de l'ARN messager du TNF α contient un élément riche en AU (en) (ARE).
Le TNF α est produit sous forme d'une protéine transmembranaire initialement longue de 233 résidus d'acides aminés formant des homotrimères stables[16],[17]. La cytokine homotrimérique soluble TNFs est libérée à partir de cette forme membranaire par clivage protéolytique sous l'action d'une métalloprotéinase, l'enzyme de conversion du TNF α, appelée TACE ou ADAM17 (en)[18]. Le TNFs trimérique soluble de 51 kDa tend à se dissocier aux concentrations inférieures à la nanomole par litre, ce qui lui fait perdre en activité biologique. La forme sécrétée du TNF humain adopte une forme pyramidale pour une masse d'environ 17 kDa. Les formes membranaires et sécrétées sont biologiquement actives, mais les rôles respectifs de chacune d'entre elles demeurent débattus ; ces deux formes présentent néanmoins à la fois des fonctions distinctes et des fonctions communes[19].
Le TNF α fait partie d'un groupe de plusieurs cytokines impliquées dans l'inflammation, en phase de réaction aiguë et lors de l'inflammation chronique. C'est une glycoprotéine de 185 acides aminés, obtenue par clivage d'un précurseur de 212 acides aminés se trouvant à la surface de macrophages ou de fibroblastes. Certaines cellules sécrètent des isoformes plus ou moins longs. Le gène du TNFa est situé sur le chromosome 6 humain (en 6p21).
La structure du TNF α est constituée de deux feuillets β antiparallèles. Des ponts disulfure stabilisent la structure, mais ils ne sont pas nécessaires à l’activité biologique.
L'extrémité C-terminale est à l'intérieur du feuillet alors que l'extrémité N-terminale est libre à l'extérieur.
On dénombre deux formes de TNF α : une forme soluble et une forme liée à la membrane. Ces deux formes sont actives mais ont des affinités différentes pour les récepteurs membranaires au TNF (TNFR-1 et TNFR-2). Il existe également des récepteurs solubles, ou circulants, ils ont un rôle de leurre (decoy), entrant en compétition avec les récepteurs membranaires et réduisant ainsi l'activité biologique du TNF α.
La fixation des TNF sur des récepteurs (TNFR 1 et 2) peut aboutir à au moins trois évènements :
La fixation sur le TFNR1 permet la formation d'un complexe avec le TRADD, le RIP1 et le TRAF2, le tout permettant l'activation du NF-κB[21].
Le TNFα est libéré par diverses cellules immunitaires, notamment les macrophages[22] tandis que le TNF β est libéré par les lymphocytes. Le TNF α est libéré également par l'endothélium et d'autres tissus généralement en réponse à une lésion, et/ou lors d'une infection. Sa libération est stimulée par plusieurs autres médiateurs, comme l'interleukine 1 ou l'endotoxine bactérienne. Il possède plusieurs actions sur divers organes et systèmes, généralement en coopération avec les interleukines 1 et 6 :
Une augmentation locale de la concentration en TNFα est une des causes des signes cardinaux de l'inflammation : Rubor (rougeur, érythème), Calor (chaleur, due à la vasodilatation), Tumor (tuméfaction, œdème), Dolor (douleur).
Le recrutement et l'activation des macrophages et des lymphocytes par le TNF sur le site d'une inflammation locale contribue à contenir et à éliminer les agents pathogènes ayant pénétré un tissu. Cependant en cas d'infection systémique (sepsis), le TNF-α peut être sécrété de façon excessive à la suite de la présence massive d'agents infectieux dans les tissus et/ou le sang. L'action locale (par exemple vasodilatation de capillaires sanguins proches d'un lieu d'infection) se propage donc à l'ensemble de l'organisme. Cela entraîne un état de choc, avec coagulation intravasculaire disséminée, défaillance de plusieurs organes nobles, pouvant entraîner la mort[24].
Depuis le début des années 1990 et grâce aux travaux de Jan Vilcek et de son groupe à la New York University School of Medicine, l'inhibition du TNFα par un anticorps monoclonal, comme l'infliximab[25] (Remicade) ou l'adalimumab (Humira), ou une protéine chimérisée avec le récepteur soluble au TNF (aussi appelée immunoadhésine), comme l'etanercept (Enbrel), fait partie de l'arsenal thérapeutique actuellement disponible dans de nombreuses maladies autoimmunes ou inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondylarthrite ankylosante (SA), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique et le psoriasis. En inhibant le TNFα, ces drogues inhibent la réponse inflammatoire qui est la cause principale des manifestations cliniques de ces pathologies. Des essais cliniques quant à l'efficacité de ces drogues sur l'hidradenitis suppurativa (maladie de Verneuil) sont en cours. En 2010, un quatrième inhibiteur du TNF, le certolizumab pegol, a été approuvé pour utilisation humaine (Cimzia). De nouveaux essais cliniques sont également lancés par l'OMS pour mesurer leur efficacité contre le COVID-19.
Ces traitements sont immunosuppresseurs et peuvent augmenter le risque de contracter la tuberculose, ou la réactivation d'infections latentes.
Le TNF, ou ses effets, peuvent également être inhibés de façon plus modeste par certains composés naturels, dont la curcumine (présente dans la curcuma) et les catéchines (présentes dans le thé vert).
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