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Sedaris hat griechische Vorfahren; der AutorDavid Sedaris ist ihr Bruder. Sie war zeitweise Mitglied des Theaterensembles The Second City.[1] Ihre erste Filmrolle spielte sie neben Tim Curry im Fernsehfilm Big Deals aus dem Jahr 1991. In der Abenteuerkomödie Sechs Tage, sieben Nächte (1998) mit Harrison Ford spielte sie die Rolle der Sekretärin von Robin Monroe (Anne Heche). Besonders bekannt machten sie ihre Auftritte in der für den Sender Comedy Central produzierten Comedyserie Strangers with Candy, in der sie in den Jahren 1999 und 2000 auftrat.[2]
In der romantischen Komödie Manhattan Love Story (2002) spielte Sedaris an der Seite von Jennifer Lopez und Ralph Fiennes eine der größeren Rollen. In der Komödie Strangers with Candy (2005) übernahm sie die Hauptrolle. In der Komödie Dedication (2007) war sie an der Seite von Billy Crudup und Mandy Moore zu sehen. In der Netflix-Animationsserie BoJack Horseman sprach sie zwischen 2014 und 2020 im Original Princess Caroline.
Seit 2011 tritt sie als Wäsche-Expertin in Werbespots für Weichspülerkapseln der Marken Downy und Lenor des Waschmittelunternehmens Procter & Gamble auf, welche unter anderem in Deutschland, den Niederlanden, Österreich, der Slowakei und dem Vereinigten Königreich ausgestrahlt werden.
