FAIR and interactive data graphics from a scientific knowledge graph

Antibiotikoak —batzuetan bakterio-kontrakoak deituak— Izaki bizidun batetik erauzitako edo deribatu sintetiko batetik abiatuta ekoitzitako substantzia kimikoak dira. Hauek, mikroorganismo patogenoak hil edota beraien hazkuntza inhibitzen dute. Gehienetan, bakterioek sortutako infekzioak tratatzeko erabiltzen dira, eta hortik dator antibakteriano izenez ere ezagutzea.

Batetik, gai kimiko naturalak diren eta onddo harizpitsuak eta bakterio espezie zenbaitek sortutako antibiotiko naturalak ditugu. Bestetik, molekula naturalak kopiatuz, bai eta antibiotiko natural horiei hainbat aldaketa kimiko eginez eta haien bakterio-kontrako propietateak hobetuz sintetizatzen direnak.

Gaixotasun infekziosoak^[1] tratatzeko erabiltzen dira. Antibiotiko asko ezagutzen dira, baina medikuntzarentzat %1 inguruk besterik ez du balio.

Bakterioak zelula prokariotoak dira. Ondorioz, ez dute nukleorik, ezta zelula eukariotoak dituzten organulu ugari ere (mitokrondriak, kloroplastoak, erretikulu endoplasmatikoa, golgiren aparatua edo lisosoma). Nukleorik ez edukitzeak DNA zitoplasman egotea eragiten du. Morfologia ezberdineko bakterioak daude, sailkapenerako irizpide bezala erabil daitezkeenak: kokoak edo baziloak, esaterako.

Bakterio zelulen biziraupenean funtzio ezinbestekoa jokatzen du zelula hormak, beste era batera esanda, mintz plasmatikoaren kanpoaldetik kokatutako geruza polimerikoak. Peptidoglikanoa bakterioen zelula horman agertzen den eta polisakaridoz eta peptidoz osatutako polimero bat da. Sare itxurako egitura bat osatzen du, bakterioaren arabera trinkoagoa izan daitekeena. Peptidoglikanoak ezinbesteko egitura eta babes funtzioa betetzen du bakterioarentzat.

Alexander Fleming-ek 1929an argitaratu zituen Penizilinari buruzko bere ikerketen emaitzak. Penicillium notatum onddoak sortutako substantzia bat zen, estafilokoko generoko bakterioen hazkundea galarazteko gai zena, izan ere, pareta zelularraren^[2] peptidoglukanoaren sintesia ekiditen du. Purifikatu ostean eta animalien gaixotasun infekziosoak sendatzeko baliagarria zela frogatu ondoren, penizilina erabiltzen hasi zen gizakien infekzioak tratatzeko, arrakasta handia lortuz.

Lehen esan bezala, Penizilinak, mikroorganismoen paretaren zelularen sintesia galarazten du transpeptidasa entzima inhibitzeagatik. Akzio honen bitartez, peptidoglukanoaren formazioa saihesten da, eta honekin batera, baita honen elkargurutzaketa ere, zeinek, bakterioren paretari erresistentzia eta zurruntasuna emateaz gain, lisi osmotikotik babesten du.

Bakterioen zelulen biziraupenean funtzio ezinbestekoa jokatzen du zelula hormak, beste ere batera esanda, mintz plasmatikoaren kanpoaldetik kokatutako geruza polimerikoak. Geruza polimeriko hau, peptidoglukanoz osatuta dago, hau da, polisakaridoz eta peptidoz osatutako polimero batez osatuta dago. Hain zuzen ere, N-azetilglukosamina eta azido N-azetilmuramikoz osatua dago, alternaturik, eta 1β-4 loturekin. N-azetilmuramikoari lotutako peptido motzak tartekatzen dira.

Peptidoglukanoaren sintesia zitoplasman gertatzen da, eta lau urrats nagusi ditu, non, UDP-ari lotuta dauden polimeroaren unitateak, garraio funtzioa duten lipido batzuen bitartez, zelularen kanpoaldera garraiatzen diren, bertan, polimerizazioa burutu ahal izateko, bertan kokatutako entzima batzuei esker. Polimerizazioa, monomero batzuk elkarren artean erreakzionatzearen ondorioz, kate edo sare egiturako makromolekulak sortzeko gertatzen den erreakzio kimikoa da. Kasu honetan, transpeptidazioa gertatuko  da.

Transpeptidazioa, transferasa entzimak katalizatzen duen eta peptidoglukano katean gertatzen den zeharkako lotura bat da,non, emailea den kate monomeriko bateko amino talde bat   peptidoglukanoak duen D-alaninara lotzen den. Bi kate hauen elkargurutzatzean sortutako kate berria bakterioaren pareta zelularraren gainean eransten da. Transpeptidasa entzimak, baita ere, karboxipeptidasa aktibitatea du. Honen bitartez, kate peptidikoan  elkargurutzaketa egiten ez duten, D-alanina muturrak ezabatzen ditu.

Honen guztiaren ondorioz, penizilinak transpeptidasa entzima inhibitzerakoan, goian aipatutako prozesua geldiarazten du, eta ondorioz, ezinezkoa izango da, zelularentzat hain beharrezkoa den peptidoglukano pareta osatzea. Izan ere, tranferasak peptidoglukanoaren sintesiaren azken urratsean ezinbesteko funtzioa betetzen du.

Penizilinaren aurkikuntzak eta ondoren bere purifikazio mekanismoa garatu izanak atea ireki zuen antibiotiko berrien identifikazioan aurrera egiteko. Gaur egun antibiotikoek jatorri naturala, sintetikoa ala erdi-sintetikoa eduki dezakete, eta egitura molekularra ere oso anitza izan daiteke. Hiru multzotan sailkatuko ditugu: bakterioarenganako efektuaren, espektroaren eta ekintza-mekanismoaren arabera.

• Bakterizidak: Bakterioak hil eta deuseztatzeko ahalmena dutenak.
• Bakteriostatikoak: Bakterioen hazkuntza eragozteko ahalmena dutenak, zeinak populazioa muga ongarrien barruan mantentzea lortzen duten

• Espektro zabalekoak: Bakterio gram positibo eta gram negatibo gehienak inhibitzeko gai direnak.
• Espektro mugatukoak: Soilik espezie gutxi batzuk inhibitzeko gai direnak.

Hormaren sintesia inhibitzen duten agenteek peptidoglikano berriaren sintesiaren hainbat urratsetan eragin ohi dute.

• Betalaktamikoak, peptidoen arteko loturen eraketa, hau da, peptidoglikano sintesiaren azken urratsa inhibitzen dute.

Familia honen barruan bost talde desberdin bereizi daitezke

1. Penizilina:
   • Naturalak: Penicillium onddoak sortuak dira, gram-positiboen kontra erabili izan dira.
   • Erdi sintetikoak:  Anpizilina, adibidez, gramnegatibo batzuen kontra erabili ahal da.
2. Zefalosporinak: Cephalosporium onddoek ekoizten dituzten.
3. Karbapenemak:
4. Monobaktamak:
5. Belaktamasaren inhibitzaileak:

• Bazitrazinak, zitoplasmatik kanporako peptidoglikanoaren unitateen garraioan.
• Zikloserinak, peptidoglikanoaren garraioan.
• Glukopeptidoek, peptidoglikanoaren muntaia-prozesuko transpeptidazioan.

Bacillus polymixis-ek sortutako polimixinak bakterioen mintz zitoplasmatikoaren egitura suntsitzen du, baina mintzen egitura guztiak oso antzekoak direnez ostalariaren zelulentzat oso toxikoa da eta erabilera murriztua du.

• Polimixinak: Antibiotiko polipeptidiko, zikliko eta polikationikoak dira, eta gantz azido kate bat dute peptidoari lotuta. Zati hidrofiliko bat dute (peptidoa) eta karga positibo altua dutenez, erakartze elektroestatikoaren bidez, mintz zelularrera (karga neto negatiboa du) lotzen dira. Gainera, gantz azidoaren alboko katea mintzeko fosfolipidoei elkartzen zaie, interakzio hidrofobikoei esker. Honen ondorioz, mintzaren egitura nahasi egiten da, bere permeabilitatea handiagotuz, eta ezinbesteko metabolitoak galduz. Hala ere, mintzen egitura guztiak oso antzekoak direnez ostalariaren zelulentzat oso toxikoa da eta erabilera murriztua du.

• Daptomizina: Bakterio gram positiboen aktibitatean eragin handia sortzen duen lipopetido bat da. Bakterio gram positiboen mintz zitoplasmatikoan eragiten du, zelulan sartu gabe. Potentzial elektrikoa alteratzearen ondorioz, eta baita, potasio ioiak zelulatik kanpora ateratzearen ondorioz, despolarizazio handi bat ematen da mintzean. Horregatik, proteinen  eta azido nukleikoen sintesian blokeo bat ematen da, bakterioaren heriotza ekartzen duena.

• Ionoforoak: Antibiotiko polipeptidiko ziklikoak dira(adibidez: balinomicina eta tirozidina A eta B). Egitura zirkular bereziaren ondorioz, kanpoaldetik hidrofobikoak dira eta barrualdetik berriz hidrofilikoak (polarra). Dituzten katioi monobalenteei esker bikapa lipidikoa zeharkatzeko gai dira. Potasio kontzentrazio altuak potentzial elektrikoa eta gradiente kimikoa aldatzen du funtzioa aldatuz.
• Poro sortzaileak (Gramizidak): Ionoforoak ez bezala, aminoazido (polipeptido aziklikoak) kate linealak dira, akzio mekanismo desberdin bat dutena. Hainbat gramizida molekula bata bestearen gainean jartzen dira, mintza zeharkatzen duen tunel moduko bat osatuz. Tunel hori, molekulen ezaugarri eta tamainarekin oso selektiboa den poro bat izango da. Gramizida, oso toxikoa da eta beraz, ez da oso ohikoa erabilera sistemiko bat ematea. Gainera, serum edo likido organikoetan inaktibatu egiten da.

Bakterioen proteinen sintesia 50S eta 30S azpiunitateak dituzten 70S erribosometan gertatzen da; eukariotena, aldiz, 80S erribosometan gertatzen da. Horregatik, proteinen sintesian urratsen bat inhibitzen duten agenteak bakterioen erribosomentzako espezifikoak dira:

• Aminoglikosidoak: Erribosomen 30S azpiunitatera elkartzen dira beraien funtzioa inhibituz, horrela proteinen sintesiaren lehenengo urratsa oztopatuz.
• Oxazolidinonak: Proteinen sintesia eta erribosomaren azpiunitate handiaren funtzioaren hastapena inhibitzen dute.
• Tetraziklinak.
• Kloranfenikolak, peptidiltransferasa erabiliz polipeptidoaren luzapena blokeatzen dutenak.
• Makrolidoak, erribosomen 50S azpiunitatea elkartzen dutenak, proteinen luzapena etenaraziz (aipatu, gram-positiboentzat bakterizidak direla eta gram-negatiboentzat aldiz bakteriostatikoak).

• Kinolonak: DNA biribiltzeko beharrezkoak diren DNA-girasak inhibitzen dituzte.
• Errifamizinak, DNA menpeko RNA polimerasa inaktibatuz, RNA mezulariaren eraketa blokeatzen dute.
• Nitroimidazolak: Difusio pasiboaren bitartez zitoplasman sartzen dira eta bertan elektroiak garraiatzen dituen proteina baten bidez bakterio gram negatibo anaerobioen eta protozoen DNA kateak erreduzitu egiten dira eta horren ondorioz ebaki. Ezagunenak metronidazol, tinidazol eta ornidazol dira.
• Nitrofuranoak: Nitroimidazolen antzera, zitoplasman erreduzitzen dira deribatu toxikoak sortuz eta ondorioz DNA kaltetuz. Proteinaren sintesia ere oztopatzen du 30S erribosomarekin (erribosomaren azpiunitate txikia) bat egitean, kodoi-antikodoi onarpena blokeatuz.

Azido folikoa edo beste substantzien bide biosintetikoak inhibitzen dituzte.

• Kimioterapiko sintetikoak: Bakterioentzat beharrezkoak diren metabolito batzuen sintesia blokeatzen dute.

• Sulfamidek, trimetropinak eta azido paraminosazilikoak azido folikoaren sintesia inhibitzen dute. Dihidropteroatosinteasa entzima inhibitzen dute, horrela, azido dihidropteroikoaren (azido folikoa) formazioa etenaraziz. Antibiotiko hauek, ez diote giza zelulari eragiten, azido folikoa dietatik lortzen baitute. Medikuntzan erabiltzen direnak, suladaizina, sullfazetamina… dira.
• Diaminoporodinak, trimetoprimak eta pirimetaminak: Hauek dihidrofolatoreduktasa entzima ere inhibitzen dute, azido hidrofolikoa azido tetrahidrofolikoan eraldatzeko pozesua katalizatzen duen entzima hain zuen ere.
• Botika tuberkulosiaren kontrakoek, isoniazinak eta etanbutolak, mikrobakterioen azido mikolikoak sintetizatzea edo horman ezartzea oztopatzen dute.

• Antibiotikoekiko erresistentzia
• Antimikrobiano

• https://www.lifeder.com/peptidoglicano/
• Jabier Agirre: «Antibiotikoen (kontrako) erresistentzia», Argia, 2011-11-27.