Effects of the storage conditions on the stability of natural and synthetic cannabis in biological matrices for forensic toxicology analysis: An update from the literature

Нікотинамідаденіндинуклеотид
Інші назви	Дифосфопіридиннуклеотид (DPN+), Коензим I
Ідентифікатори
Абревіатури	НАД, NAD
Номер CAS	53-84-9
Номер EINECS	200-184-4
DrugBank	DB14128
Назва MeSH	D03.633.100.759.646.138.694, D08.211.589, D13.695.667.138.694 і D13.695.827.068.694
ChEBI	13389
RTECS	UU3450000
SMILES	C1=CC(=C[N+](=C1)C2C(C(C(O2)COP(=O)([O-])OP(=O)(O)OCC3C(C(C(O3)N4C=NC5=C4N=CN=C5N)O)O)O)O)C(=O)N
InChI
Властивості
Молекулярна формула	C21H27N7O14P2
Молярна маса	663,43 г/моль
Тпл	160 °C
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Нікотинамідаденіндинуклеоти́д або НАД (англ. Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD) — складна органічна сполука, кофермент, наявний у всіх живих клітинах, бере участь у всіх процесах метаболізму.

НАД є дінуклеотідом і складається з двох нуклеотидів, з'єднаних своїми фосфатними групами. Нікотинамідаденіндинуклеотид існує в двох формах: окисненої (NAD⁺, NAD_ox) і відновленої (NADH, NAD_red).

Є небілковою частиною ферментів дегідрогеназ, які беруть участь у процесах окиснення органічних сполук у клітині. Молекула НАД складається з двох залишків п'ятивуглецевого цукру рибози, які з'єднані двома фосфатними групами. Один цукор зв'язаний з аденіном, а другий — з іншою азотистою основою — нікотинамідом. Фермент дегідрогеназа переносить атом водню з двома електронами з субстрату, що окиснюється, на кофермент НАД. Активною групою коферменту є амід нікотинової кислоти. Він приймає водень у вигляді гідрид-йону на піридинове кільце, інший атом водню у вигляді протону переходить у розчин. Цей процес є стереоспецифічним, одна група ферментів (алкогольдегідрогеназа, лактатдегідрогеназа) переносять водень на одну сторону піридинового кільця, інші (гліцеральдегідфосфатдегідрогеназа) — на іншу сторону. Таке дегідрування можна коротко описати рівнянням:

CH₃-CH₂-OH + NAD⁺ → CH₃-CH-O + NADH + H⁺

Кофермент вільно дисоціює, тобто можуть відділятися від одного ферменту й з'єднуватись з іншим, переносячи водень та електрони від молекули донора на молекулу акцептор. NADH переносить водень на попередників кінцевих продуктів бродіння або передає у дихальний ланцюг.

Хоча NAD⁺ записується з плюсом через формальний позитивний заряд атома азоту, за фізіологічних значеннях pH велика частина NAD⁺ насправді є аніоном з негативним зарядом -1, а NADH — аніоном з зарядом -2.

Окиснені та відновлені форми коферментів мають різні максимуми в спектрах поглинання світла. На цій властивості засновані оптичні методи визначення активності ферментів.

Ферменти, залучені у синтезу, і використання NAD⁺, мають важливе значення для фармакології та досліджень, спрямованих на пошук нових способів лікування хвороб. При розробленні нових препаратів NAD⁺ розглядається з трьох позицій: як безпосередня мішень для ліків, для розробки інгібіторів і активаторів ферментів, що завдяки своїй структурі змінюють активність NAD-залежних ферментів, і для вивчення методів придушення біосинтезу NAD^+[1].

Наразі сам по собі кофермент NAD⁺ не використовується для лікування жодних захворювань. Однак вивчається його потенційна роль у терапії нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона. Є різні дані про дію NAD⁺ у нейродегенеративних хворобах. Деякі дослідження на мишах дають обнадійливі результати^[2], проте клінічні випробування на людях з використанням плацебо не дали жодного ефекту^[3].

NAD⁺ також є безпосередньою мішенню препарату ізоніазиду, що застосовується для лікування туберкульозу — інфекції, спричиненої бактерією Mycobacterium tuberculosis. Ізоніазид є проліками і при попаданні в клітину бактерії він активується пероксидазою, яка окиснює цю речовину до вільно-радикальної форми. Цей радикал далі реагує з NADH з утворенням аддуктів, які є дуже сильними інгібіторами ферментів редуктази білка-переносника еноіл-ацілу^[en][4] й дигідрофолатредуктази. В одному експерименті у мишей, яким давали NAD протягом тижня, поліпшувалося взаємодія клітинного ядра і мітохондрій^[5].

Через величезну кількість оксидоредуктаз, що використовують NAD⁺ і NADH в якості субстратів і зв'язуються з ними за допомогою одного висококонсервативного структурного мотиву, ідея розроблення інгібітору, що блокує центр зв'язування NAD⁺, і специфічного лише для певного ферменту, здається сумнівною^[6]. Однак це може бути здійсненним: так, інгібітори, засновані на мікофеноліновій кислоті й тіазофурині^[en], пригнічують інозинмонофосфатдегідрогенази^[en] у місті зв'язування з NAD⁺. Через важливу роль цього ферменту в метаболізмі пуринів ці сполуки можуть бути корисними протипухлинними і противірусними препаратами або імуносупресорами^[6][7]. Інші препарати не є інгібіторами, а, навпаки, активаторами ферментів, залучених у метаболізм NAD⁺. Зокрема, цікавою мішенню для таких препаратів можуть бути сиртуїни, бо активація цих NAD-залежних деацетілаз збільшують тривалість життя^[8]. Такі сполуки, як резвератрол, збільшують активність цих ферментів, які можуть мати велике значення завдяки їх здатності до переносу старіння на пізніший строк як у хребетних^[9], так і модельних організмів з числа безхребетних^[10][11].

Через відмінності шляхів біосинтезу NAD⁺ у різних організмів, зокрема, між бактеріями і людиною, біосинтез NAD⁺ може стати новою сферою розвитку нових антибіотиків. Наприклад, фермент нікотинамідаза^[en], перетворює нікотинамід у нікотинову кислоту, слугує мішенню розроблюваних ліків, так як цей фермент відсутній у людини, але є у бактерій і дріжджів.

Кофермент NAD+ був відкритий англійськими біохіміками Артуром Гарденом та Вільямом Янґом^[en] 1904 року^[12]. Вони помітили, що додавання прокип'яченого і профільтрованого екстракту дріжджів до непрокип'ячених екстрактів значно посилювало спиртове бродіння в останніх. Невідомий фактор, відповідальний за це явище, вони назвали коферментом. У ході тривалого і складного виділення з екстрактів дріжджів цей теплостійкий фактор був ідентифікований як нуклеотид-сахарофосфат Гансом Ейлером-Хельпіном^[13]. 1936 року німецький вчений Отто Генріх Варбург встановив функцію цього коферменту з перенесення гідридного йона і визначив, що в окисно-відновних реакціях бере участь нікотинамідний залишок^[14].

Джерело нікотинаміду було визначено 1938 року, коли Конрад Елведжем^[en] виділив ніацин з печінки і показав, що цей вітамін містить нікотинову кислоту і нікотинамід^[15]. Пізніше, 1939 року, він надав перший переконливий доказ того, що ніацин використовується при утворенні NAD^+[16]. На початку 1940-х Артур Корнберґ зробив наступний крок до розуміння ролі NAD⁺ в метаболізмі: він першим встановив присутність цього коферменту в біосинтетичних шляхах^[17]. Далі, 1949 року американські біохіміки Морріс Фрідкін і Альберт Ленінджер довели, що NAD⁺ пов'язаний з такими метаболічними шляхами, як цикл трикарбонових кислот і окисне фосфорилювання^[18]. Нарешті, 1959 року Джек Прісс (англ. Jack Preiss) і Філіп Гандлер (англ. Philip Handler) описали ферменти і проміжні сполуки біосинтезу NAD^+[19][20], тому шлях синтезу NAD⁺ de novo часто називають шляхом Прісса — Гандлера на їхню честь.

Функції NAD і NADP, не пов'язані з окисно-відновними реакціями, були відкриті лише недавнім часом. Такою першою відкритою функцією NAD⁺ була участь у ролі донора ADP-рібозного залишку в реакціях ADP-рибозилювання; це було встановлено на початку 1960-х^[21]. Пізніші дослідження 1980-х і 1990-х років показали участь NAD⁺ і NADP⁺ у переданні сигналу між клітинами. Зокрема, дію циклічної ADP-рибози було встановлено 1987 року^[22]. Метаболізм NAD⁺ і XXI сторіччя залишається у сфері інтенсивних досліджень. Цей інтерес особливо зріс після відкриття 2000 року Шініхіро Імаі (англ. Shinichiro Imai) й співробітниками з Массачусетського технологічного інституту NAD⁺-залежних деацетілаз — сіртуїнів^[23].

• (англ.) David E. Metzler. Biochemistry: The Chemical Reactions of Living Cells. — 2nd edition. — Academic Press, 2003. — Т. 2. — 1973 с. — ISBN 978-0-1249-2541-0.
• (англ.) David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger Principles of biochemistry. — Fifth edition. — New York : W. H. Freeman and company, 2008. — 1158 p. — ISBN 978-0-7167-7108-1.
• (англ.) Campbell N. A., Reece J. B., Urry L. A. e. a. Biology. 9th ed. — Benjamin Cummings, 2011. — 1263 p. — ISBN 978-0-321-55823-7.
• (рос.) Кольман Я., Рём К.—Г. Наглядная биохимия. — 4-е изд. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. — 469 с. — ISBN 978-5-9963-0620-6.
• (рос.) Шлегель Г. Общая микробиология / Перевод с нем. Л. В. Алексеевой. — М. : Мир, 1987. — 567 с.
• (рос.) Биологическая химия с упражнениями и задачами / Под ред. С. Е. Северина. — М. : Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2011. — 624 с.

• Регуляція активності ферментів
• Нікотинамідаденіндинуклеотид