Type a search term to find related articles by LIMS subject matter experts gathered from the most trusted and dynamic collaboration tools in the laboratory informatics industry.
| Selectina | |
|---|---|
 | |
| Identificadores | |
| Símbolo | Selectina |
| InterPro | IPR002396 |
| Membranome | 12 |
As selectinas (CD62) son unha familia de moléculas de adhesión celular (ou CAMs). Todas as selectinas son glicoproteínas transmembrana dun só paso que comparten propiedades similares ás das lectinas tipo C debido a teren un amino terminal relacionado e a unión dependente de calcio.[2] As selectinas únense a residuos de azucre e así son consideradas un tipo de lectina, proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azucre.[3]
Os tres membros coñecidos da familia da selectina (L-, E- e P-selectina) comparten unha estrutura en casete similar: un dominio de lectina dependente de calcio N-terminal, un factor de crecemento epidérmico dominio de tipo EGF, un número variable de unidades repetidas consenso (2, 6 e 9 para as L-, E- e P-selectina, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) e unha cola citoplasmática intracelular (cyto). As partes transmembrana e citoplasmática non están conservadas entre as selectinas sendo responsables da súa unión a diferentes compartimentos.[4] Aínda que comparten elementos comúns, a súa distribución nos tecidos e a cinética de unión son bastante diferentes, reflectindo os seus papeis diverxentes en varios procesos fisiopatolóxicos.[5]
Hai tres conxuntos de selectinas:
A L-selectina é a máis pequena das selectinas vasculares, expresada en todos os granulocitos e monocitos e na maioría dos linfocitos, pode encontrarse na maioría dos leucocitos. A P-selectina, a selectina máis grande, está almacenada nos gránulos α das plaquetas e nos corpos de Weibel-Palade de células endoteliais e é translocada á superficie celular de plaquetas e células endoteliais activadas. A E-selectina non é expresada baixo condicións estándar, excepto en microvasos da pel, pero é inducida rapidamente por citocinas inflamatorias.
Estes tres tipos comparten un grao significativo de homoloxía de secuencia entre eles (excepto nos dominios transmembrana e citoplasmático) e entre especies. A análise desta homoloxía revelou que o dominio de lectina, que se une a azucres, é o máis conservado, suxerindo que as tres selectinas se unen a estruturas similares de azucres. Os dominios citoplasmático e transmembrana están altamente conservados entre especies, pero non están conservados entre as selectinas. Estas partes das moléculas de selectina son responsables da súa unión a diferentes compartimentos: a P-selectina a gránulos secretores, a E-selectina á membrana plasmática, e a L-selectina aos extremos dos micropregamentos nos leucocitos.[4]
O nome selectina procede das palabras "seleccionado" e "lectina", que son un tipo de proteínas de recoñecemento de carbohidratos.[6]
As selectinas están implicadas no direccionamento ou guía (homing) de linfocitos constitutivo e en procesos de inflamacións crónicas e agudas, incluíndo a inflamación post-isquémica en músculo, riles e corazón, inflamación cutánea, aterosclerose, a glomerulonefrite, lupus eritematoso[4] e a metástase de cancro.
Durante unha resposta inflamatoria, a P-selectina exprésase primeiro en células endoteliais, seguida despois da E-selectina. Os estímulos como a histamina e a trombina causan que as células endoteliais mobilicen a liberación inmediata de P-selectina preformada desde os corpos de Weibel-Palade de dentro da célula. As citocinas como o TNF-alfa estimulan a transcrición e tradución de E-selectina e P-selectina adicional, o que explica o atraso de varias horas observado.[7]
A medida que os leucocitos se rodan ao longo das paredes dos vasos sanguíneos, o dominio tipo lectina distal da selectina únese a certos grupos de carbohidratos presentados en proteínas (como PSGL-1) sobre os leucocitos, o que fai máis lenta a célula e lle permite abandonar os vasos sanguíneos e entrar no sitio de infección. A natureza de baixa afinidade das selectinas é o que permite a característica acción de "rodamento" atribuída aos leucocitos durante a fervenza de adhesión do leucocito.[2]
Cada selectina ten un recoñecemento de carbohidratos que media a unión específica de glicanos en células xustapostas. Teñen pregamentos proteicos notablemente similares e residuos de unión a carbohidratos,[1] o que orixina o solapamento nos glicanos aos cales se unen.
As selectinas únense ao determinante sialil Lewis X (SLex) “NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc.” Porén, o SLex, per se, non constitúe un receptor de selectina efectivo. En vez diso, o SLex e os glicanos fucosilados sialilados relacionados son compoñentes de máis determinantes de unión extensiva.[8]
O ligando mellor caracterizado para estas tres selectinas é PSGL-1, que é unha glicoproteína de tipo mucina expresada en todos os glóbulos brancos.
Os neutrófilos e eosinófilos únense á E-selectina. Un dos ligandos da E-selectina é o antíxeno sialilado Lewis X (SLex). Os eosinófilos, igual que os neeutrófilos, usan estruturas sialiladas resistentes á protease para unirse á E-selectina, aínda que o eosinófilo expresa niveis moi inferiores destas estruturas na súa superficie.[9]
Os ligandos de P-selectina nos eosinófilos e neutrófilos son estruturas sialiladas resistentes á endo-beta-galactosidase sensibles á protease, claramente diferentes das da E-selectina, o que suxire que a P-selectina e a E-selectina exercen diferentes papeis durante o recrutamento nas respostas inflamatorias.[10]
As selectinas teñen dominios bisagra grazas aos cales poden sufrir rápidos cambios conformacionais en cuestión de nanosegundos entre as conformacións ‘aberta’ e ‘pechada’. O estrés de cizalla na molécula de selectina fai que estea favorecida a conformación ‘aberta'[11]
No rodamento do leucocito a conformación ‘aberta’ da selectina permite que se enlace a moléculas internas sialil Lewis máis arriba ao longo da cadea de PSGL-1, incrementando a afinidade de unión, e se o enlace selectina-sialil Lewis rompe, pode deslizarse e formar novos enlaces con outras moléculas sialil Lewis máis abaixo na cadea. Porén, na conformación ‘pechada’ a selectina só se pode unir a unha molécula sialil Lewis e así reduce grandemente a súa afinidade de unión.
O resultado disto é que as selectinas presentan un comportamento de enlace de agarrar e deslizar; baixo un estrés de cizalla baixo, as súas afinidades de enlace están en realidade aumentadas por un incremento da forza tensional aplicada ao enlace porque máis selectinas prefiren a conformación ‘aberta’. A un estrés alto, as afiniddes de unión son aínda reducidas porque o enlace selectina-ligando é aínda un enlace deslizante normal. Pénsase que este limiar de estrés de cizalla axuda a seleccionar o diámetro correcto dos vasos sanguíneos para iniciar a extravasación do leucocito e pode tamén contribuír a impedir a agregación inapropiada de leucocitos durante a estase vascular.[12]
Cada vez é máis evidente que as selectinas poden xogar un papel na inflamación e na progresión do cancro.[4] As células tumorais aproveitan os mecanismos dependentes de selectina que median nas interaccións de ancoraxe da célula e do rodamento por medio do recoñecemento de ligandos carbohidratos na célula tumoral para potenciar a metástase en órganos distantes,[13][14] mostrando ‘mimetismo do leucocito’.[15]
Varios estudos indicaron que o incremento da expresión de ligandos carbohidratos en tumores metastáticos[16] aumenta a expresión de E-selectina na superficie dos vasos endoteliais no sitio da metástase,[17] e a capacidade das células tumorais metastáticas de rodarse e adherirse ás células endoteliais, o que indica o papel das selectinas na metástase.[18] Ademais da E-selectina, suxeriuse tamén un papel da P-selectina (expresada en plaquetas) e a L-selectina (nos leucocitos) na diseminación do cancro no sentido de que interaccionan con células cancerosas circulantes nos estadios temperáns da metástase.[19][20]
As selectinas e ligandos de selectinas determinan a selectividade de órgano e de metástase. Varios factores poden explicar a teoría da semente e solo ou direccionamento (homing) da metástase. En concreto, a regulación xenética e activación de quimiocinas específicas, citocinas e proteases pode dirixir a metástase a un órgano preferido. De feito, a extravasación de células tumorais circulantes no órgano hóspede require sucesivas interaccións entre as células endoteliais e os seus ligandos ou contrarreceptores presentes en células cancerosas. As células metastáticas que mostran unha alta propensión a metastatizarse en certos órganos adhírense en certa proporción ás células endoteliais venulares illadas deses sitios diana. Ademais, invaden o tecido diana en maiores proporcións e responden mellor a factores de crecemento parácrinos liberados polo sitio diana.
Tipicamente, as interaccións entre as células endoteliais e cancerosas implican primeiro unha unión inicial mediada por selectinas e o rodamento das células cancerosas circulantes sobre o endotelio. As células cancerosas en rodamento quedan activadas por quimiocinas liberadas localmente presentes na superficie das células endoteliais. Isto desencadea a activación de integrinas das células cancerosas que permiten a súa firme adhesión a membros da damilia Ig-CAM, como ICAM, iniciando a migración transendoteliail e os procesos de extravasación.
O conxunto apropiado de receptores endoteliais non se expresa ás veces constitutivamente e as células cancerosas teñen que desencadear a súa expresión. Neste contexto, os sobrenadantes dos cultivos de células cancerosas poden desencadear a expresión de E-selectina polas células endoteliais o que suxire que as células cancerosas poden elas mesmas liberar citocinas como TNF-α, IL-1β ou INF-γ, que activarán directamente as células endoteliais para que expresen E-selectina, P-selectina, ICAM-2 ou VCAM. Por outra parte, varios estudos mostraton igualmente que as células cancerosas poden iniciar a expresión de moléculas de adhesión endotelial de maneira máis indirecta.
Como para a adhesión de varias células cancerosas ao endotelio cómpre a presenza de selectinas así como de carbohidratos sialil Lewis nas células cancerosas, o grao de expresión das selectinas sobre a parede vascular e a presenza dun ligando apropiado sobre as células cancerosas son determinants para a súa adhesión e extravasación nun órgano específico. O perfil de expresión diferencial de selectinas sobre o endotelio e as interaccións específicas das selectinas expresadas polas células endoteliais de órganos diana potenciais e os seus ligandos expresados sobre as células cancerosas son determinantes importantes que subxacen na distribución específica de órgano das metástases.
As selectinas están implicadas en proxectos para tratar a osteoporose, unha doenza que ocorre cando as células creadoras de óso chamadas osteoblastos se fan demasiado escasas. Os osteoblastos desenvólvense a partir de células nai e os científicos esperan poder finalmente tratar a osteoporose engadindo células nai á medula ósea do paciente. Os investigadores desenvolveron un xeito de utilizar as selectinas para dirixir as células nai introducidas no sistema vascular cara á medula ósea.[21] As E-selectinas están expresándose constitutivamente na medula ósea e atopouse que etiquetar células nai cunha certa glicoproteína causa que estas células migren á medula ósea. Así, as selectinas poden algún día ser esenciais en terapias rexenerativas da osteoporose.[22]
LIMS forum content by LIMS forum members is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License. Based on a work at www.limsforum.com.
